Κατά την πρώτη φάση της πολιορκίας (15 Απριλίου – 12 Δεκεμβρίου 1825) το Μεσολόγγι πολιορκήθηκε μόνο από τις δυνάμεις του Κιουταχή. Οι επιθέσεις τους συντρίβονταν εύκολα ή δύσκολα από τους υπερασπιστές της πόλης. Εξάλλου, ο από θαλάσσης αποκλεισμός δεν ήταν ισχυρός και επανειλημμένως διασπάσθηκε από τον στόλο του Μιαούλη, ο οποίος ενίσχυε με πολεμοφόδια και τρόφιμα τους πολιορκούμενους.
Στις 24 Ιουλίου, 1000 ρουμελιώτες πολεμιστές υπό τον Γεώργιο Καραϊσκάκη ανάγκασαν τον Κιουταχή να αποσύρει τις δυνάμεις του στις υπώρειες του όρους Ζυγός, χαλαρώνοντας την πολιορκία του Μεσολογγίου. Αλλά και ο τουρκικός στόλος, παρενοχλούμενος από τον ελληνικό, αναγκάσθηκε να ζητήσει καταφύγιο στην αγγλοκρατούμενη Κεφαλληνία.
Στις 5 Αυγούστου ο Κίτσος Τζαβέλλας, επικεφαλής δυνάμεως Σουλιωτών πολεμιστών, εισήλθε στην πόλη, αναπτερώνοντας το ηθικό των πολιορκουμένων. Όμως, στις αρχές Νοεμβρίου, ο κοινός στόλος Τούρκων και Αιγυπτίων αποβίβασε 8.000 αιγύπτιους στρατιώτες κι ένα μήνα αργότερα κατέφθασε στην περιοχή ο Ιμπραήμ που είχε σχεδόν καταστείλει την Επανάσταση στην Πελοπόννησο. Τούρκοι, Τουρκαλβανοί και Αιγύπτιοι αριθμούσαν 25.000 άνδρες, με σύγχρονο πυροβολικό, που διοικούσαν γάλλοι αξιωματικοί. Οι Έλληνες είχαν να αντιπαρατάξουν 4.000 μαχητές.
Στις 25 Δεκεμβρίου 1825 άρχισε η δεύτερη φάση της πολιορκίας του Μεσολογγίου. Όπως και στην πρώτη πολιορκία, πάλι υπήρξε διάσταση απόψεων μεταξύ των δύο πασάδων. Ο αιγύπτιος Ιμπραήμ επεχείρησε με τις δικές του δυνάμεις να καταλάβει το Μεσολόγγι στις 16 Ιανουαρίου 1826. Απέτυχε, όμως, και αναγκάσθηκε να συνεργαστεί με τον Κιουταχή.
Οι δύο στρατοί κατέστησαν ασφυκτική την πολιορκία με ανηλεή κανονιοβολισμό του Μεσολογγίου και με την κατάληψη των στρατηγικής σημασίας νησίδων Βασιλάδι (25 Φεβρουαρίου) και Κλείσοβας (25 Μαρτίου). Μετά την πτώση των δύο νησίδων, η θέση των πολιορκουμένων κατέστη δεινή, μετά και την αποτυχία του Μιαούλη να διασπάσει τον ναυτικό αποκλεισμό.
Η κατάσταση πλέον μέσα στην πόλη είχε φθάσει σε οριακό σημείο. Τρόφιμα δεν υπήρχαν και οι πολιορκούμενοι (γυναίκες, παιδιά, τραυματίες, γέροντες και μαχητές) σιτίζονταν με φύκια, δέρματα, ποντίκια και γάτες! Υπό τις συνθήκες αυτές, που καθιστούσαν αδύνατη την αποτελεσματική υπεράσπιση της πόλης, αποφασίστηκε σε συμβούλιο οπλαρχηγών και προκρίτων στις 6 Απριλίου η έξοδος και ορίστηκε γι’ αυτή, η νύχτα του Σαββάτου του Λαζάρου προς Κυριακή των Βαΐων (9 προς 10 Απριλίου).
Τα μεσάνυχτα, σύμφωνα με το σχέδιο, χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες, υπό τους Δημήτριο Μακρή, Νότη Μπότσαρη και Κίτσο Τζαβέλα, με την ελπίδα να διασπάσουν τις εχθρικές γραμμές, επωφελούμενοι από τον αιφνιδιασμό των πολιορκητών. Νωρίτερα είχαν σκοτώσει τους τούρκους αιχμαλώτους, ενώ στην πόλη παρέμειναν τραυματίες και γέροι. Όμως, το σχέδιο της εξόδου, είτε προδόθηκε, είτε δεν εφαρμόστηκε σωστά κι έτσι οι δυνάμεις του Ιμπραήμ κατέσφαξαν με τα γιαταγάνια τούς μαχητές της ελευθερίας. Στο μεταξύ, μέσα στο Μεσολόγγι είχαν αρχίσει οι σφαγές από τους Τουρκοαιγύπτιους, που είχαν εισβάλει από άλλο σημείο της πόλης.
Σε πολλά σημεία σημειώθηκαν δραματικές σκηνές: ο δημογέροντας Χρήστος Καψάλης , όταν κυκλώθηκε από τους εισβολείς στο σπίτι του, όπου είχαν συγκεντρωθεί τραυματίες, γέροντες και γυναικόπαιδα, έβαλε φωτιά στην πυριτιδαποθήκη, ενώ ο μητροπολίτης Ρωγών Ιωσήφ ανατίναξε τον Ανεμόμυλο, στην τελευταία πράξη αντίστασης, όταν κυκλώθηκε από τους εχθρούς. Το πρωί της 10ης Απριλίου, ανήμερα των Βαΐων, η οθωμανική ημισέληνος κυμάτιζε στα χαλάσματα του Μεσολογγίου.
Οι πληροφορίες για τις απώλειες των Ελλήνων κατά την πολιορκία και την έξοδο είναι αντιφατικές. Πιθανότερο φαίνεται ότι από τους 3.000 που πήραν μέρος στην έξοδο, οι 1.700 έπεσαν ηρωικά μαχόμενοι. Ανάμεσα στους νεκρούς, ο Ιωάννης Παπαδιαμαντόπουλος, ο Μιχαήλ Κοκκίνης, ο Αθανάσιος Ραζηκότσικας, ο Νικόλαος Στορνάρης,ο γερμανός εκδότης της εφημερίδας «Ελληνικά Χρονικά» Ιάκωβος Μάγιερ και άλλοι γερμανοί φιλέλληνες. Γύρω στα 6.000 γυναικόπαιδα οδηγήθηκαν για να πουληθούν στη Μεθώνη και στα σκλαβοπάζαρα της Κωνσταντινούπολης και της Αλεξάνδρειας. Οι απώλειες για τους τουρκοαιγύπτιους εισβολής ανήλθαν σε 5.000 άνδρες.
Η Επανάσταση μετά την πτώση του Μεσολογγίου είχε σχεδόν κατασταλεί. Ένα νέο κύμα φιλελληνισμού αναδύθηκε μετά την ουσιαστική παύση της Επανάστασης εξαιτίας του εμφύλιου σπαραγμού.
Ο Αθανασιος Ράζης
Ο Μεχμέτ Ρεσίτ Πασάς (Στρατεύματα του Κιουταχή)
Οι Τούρκοι
Μερια των Ελλήνων
Μερια των Τούρκων